Distrofia macular de inicio tardío relacionada con el gen CDHR1
Se ha leído con interés la serie de pacientes descrita por Ba-Abbad y otros [1]. Si bien las variantes de truncamiento paralelo del gen CDHR1 dan lugar a distrofias de cono, o de conos y bastones compatibles con el ratón knockout Cdhr1, [2] resulta intrigante que ciertas variantes de empalme o de falta de sentido paralelo en el gen CDHR1 puedan dar lugar a una distrofia macular de inicio tardío.
Las variantes de CDHR1 descritas en asociación con la distrofia macular de inicio tardío [1] parecen afectar a los ectodominios de CDHR1. Aunque las seis repeticiones de caderina extracelular forman la parte más larga de la proteína, son las más conservadas, lo que sugiere una importante función biológica [3]. El análisis ultraestructural con etiquetado inmunológico del CDHR1 en las retinas murinas identificó que los discos evaginantes y nacientes en la base de los segmentos externos del fotorreceptor forman conexiones basadas en el CDHR1 con los segmentos internos [4]. Formados a partir de los ectodominios del CDHR1, los contactos se pierden a medida que los discos del segmento externo maduran. Esta separación física ocurre a través de la ruptura proteolítica del ectodominio CDHR1 [3]. Las variantes no truncantes del CDHR1 que afectan al ectodominio pueden interferir con su división proteolítica, o con las uniones al segmento interno, lo que da lugar a segmentos externos distróficos sin una degeneración generalizada de los fotorreceptores que se observa en las variantes truncantes paralelas.
c.783G>ACDHR1 parece ser la variante más común de CDHR1 asociada con la distrofia macular de inicio tardío, basada en la frecuencia media de los alelos [1, 5]. De hecho, cuando se incluyen las variantes hipomórficas, la CDHR1 estaba entre las causas más comunes de distrofia macular y de cono o bastón en una gran serie [6]. Aunque la distrofia macular aislada parece ser el fenotipo más común en los homocigotos c.783G>AC DHR1 [5], se ha informado de una degeneración de la retina periférica [7], lo que sugiere la influencia de modificadores desconocidos que pueden dar lugar a una degeneración de los fotorreceptores de bastones en lugar de sólo una afectación macular. La identificación de la pareja de unión del segmento interno del CDHR1 y la enzima que cataliza la división del ectodominio CDHR1 puede ayudar a explicar la distrofia macular predominante en esta cohorte. Las variantes de estos genes desconocidos pueden actuar por sí mismas como potenciales modificadores de la enfermedad, o incluso ser causantes de la enfermedad por sí mismas.
Fenotipos similares se encuentran asociados a las variantes CDHR1, PROM1 y PRPH2, todas las cuales codifican proteínas que apoyan la estructura del segmento externo del fotorreceptor. Queda por determinar por qué los conos, o los fotorreceptores maculares en general, parecen ser más susceptibles a los efectos de variantes específicas de estos genes.
[box type=”warning”] Distrofías maculares en patrón[/box]
Referencias
1.Ba-Abbad R, Robson AG, Mahroo OA, Wright G, Schiff E, Duignan ES, et al. A clinical study of patients with novel CDHR1 genotypes associated with late-onset macular dystrophy. Eye. 2020.
2.Rattner A, Smallwood PM, Williams J, Cooke C, Savchenko A, Lyubarsky A, et al. A photoreceptor-specific cadherin is essential for the structural integrity of the outer segment and for photoreceptor survival. Neuron. 2001;32:775–86.
3.Rattner A, Chen J, Nathans J. Proteolytic shedding of the extracellular domain of photoreceptor cadherin. Implications for outer segment assembly. J Biol Chem. 2004;279:42202–10.
4.Burgoyne T, Meschede IP, Burden JJ, Bailly M, Seabra MC, Futter CE. Rod disc renewal occurs by evagination of the ciliary plasma membrane that makes cadherin-based contacts with the inner segment. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112:15922–7.
5.Charbel Issa P, Gliem M, Yusuf IH, Birtel J, Müller PL, Mangold E, et al. A specific macula-predominant retinal phenotype is associated with the CDHR1 variant c.783G>A, a silent mutation leading to in-frame exon skipping. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2019;60:3388–97.
6.Birtel J, Eisenberger T, Gliem M, Muller PL, Herrmann P, Betz C, et al. Clinical and genetic characteristics of 251 consecutive patients with macular and cone/cone-rod dystrophy. Sci Rep. 2018;8:4824.
7.Bessette AP, DeBenedictis MJ, Traboulsi EI. Clinical characteristics of recessive retinal degeneration due to mutations in the CDHR1 gene and a review of the literature. Ophthalmic Genet. 2018;39:51–5.
Yusuf, I.H., MacLaren, R.E. & Charbel Issa, P. CDHR1-related late-onset macular dystrophy: further insights. Eye (2020). https://doi.org/10.1038/s41433-020-01212-3
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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